胚胎神经发育机制研究获新进展,脑损伤激活胶

有同学问:我做神经科学相关研究时,神经元的不可分裂增殖常常让我们十分耗费时间、精力和金钱,所以我想,我们是否在未来能够找到这样一个“开关”或相关的调节机制能让神经元增殖,从而一方面我们做研究的能够省下很多的时间和精力,另一方面临床上罹患神经退行性疾病(如阿尔茨海默、帕金森、亨廷顿病等)的病人也能可控地弥补失去的神经元。从您研究细胞周期的角度和经验来看,您觉得未来人们是否能让神经元可控地增殖?难度有多大?

团队还发现损伤过程中胶质细胞存在不同细胞状态:静息态、激活态、增殖态。损伤引起损伤位点下方所有静息态放射状胶质细胞转变为激活态,但只有 25% 激活态细胞转变为增殖态。此外,Notch/Delta 的侧向抑制机制介导激活态胶质细胞随机进入细胞周期,转变为增殖态。

胚胎神经发育机制研究获新进展 近日来自中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的研究人员在新研究中揭示了Smad6调控Wnt/-catenin信号通路的分子机制,及其在脊髓背侧神经元分化过程中的功能。相关研究论文于7月5日发表在国际重要学术期刊美国《国家科学院院刊》(PNAS)上。这项工作主要由博士研究生谢治慧、陈永峰等在景乃禾研究员的指导下完成。后者早年毕业于南京大学,现任中国生物化学与分子生物学学会副理事长兼秘书长;中国细胞生物学学会理事;上海生物化学与分子生物学学会理事长;中国神经科学学会神经化学专业委员会主任委员。近年来主要研究方向为干细胞与神经的发育研究。BMP与Wnt/-catenin信号是胚胎发育过程中重要的调控信号,这些信号途径的调控异常会导致胚胎发育的紊乱甚至诱发癌症,因此对BMP和Wnt/-catenin信号的调节机制研究具有重要的生物学意义。在脊髓背侧的神经发育过程中,BMP与Wnt/-catenin信号通路是维持VZ区(ventricular zone)中的神经前体细胞增殖所必须的,而在MZ区(mantle zone)中这两种信号的活性应受到抑制,以保证这些细胞退出细胞周期并分化为功能神经元。但是,在由VZ区向MZ区发育分化过程中,BMP与Wnt/-catenin信号活性调控的分子机制并不清楚。研究人员发现在鸡胚神经管发育过程中,BMP信号通路负性调节因子Smad6特异表达于其背侧VZ与MZ区之间的IZ区intermediate zone),Smad6不仅抑制BMP信号通路,还同时干扰Wnt/-catenin信号活性。进一步研究发现,Smad6招募转录抑制因子CtBP与-catenin/TCF4形成转录抑制复合物,直接抑制Wnt/-catenin下游基因的表达,进而促进分化中的神经元由增殖向分化状态转换。该研究首次发现了Smad6在脊髓背侧神经发育过程中的功能,并揭示其调控作用的分子机制,增强了人们对胚胎神经发育机制的理解。该项工作得到了国家科技部、国家自然科学基金委、中国科学院以及上海市科委的经费支持。更多阅读*PNAS*发表论文摘要

《Stroke》杂志认为,SCM-198的成功研发,可能使益母草中的有效单体化合物成为未来临床上治疗脑卒中的新型药物。

新闻中心讯 (作者 孙国根 史雪茹 洪臻怡 摄影 孙国根)年轻学者如何成才?如何做学问?如何成为一名科学家,甚至如何获得诺贝尔奖?这些问题一直是青年学生的梦想,为了帮助梦想者实现梦想,日前复旦大学药学院邀请著名生物化学专家、诺贝尔生理学或医学奖得主蒂姆•亨特博士(Dr. Tim Hunt)到复旦大学药学院作题为《回首科研生涯:我的诺贝尔奖获奖历程》讲座,受到师生热烈欢迎,他的“有时你要到处走走,改变视角非常重要”的理念尤其给与会者留下深刻印象。

研究团队进而发现物理损伤只能诱导部分胶质细胞进入细胞周期;连续两次在同一脑区位置的物理损伤会激活两群部分重叠的胶质细胞群。随机激活模型能够很好地解释重叠率。这些分析表明激活态的胶质细胞是以一个固定概率进入细胞周期转变为增殖态。

朱依谆从益母草具有改善血液循环这一独特功效得到启发,率领他的研究团队探索出全新的合成路线和放大工艺,终于从益母草中成功提取到有效单体化合物——益母草碱,并将其命名为“SCM-198”。

据悉,蒂姆•亨特博士生于1943年,生于牛津;1961年前往剑桥开始自然科学的学习, 1968年以《血红蛋白的合成》一文获生物化学博士学位。他在剑桥度过了将近30年,最初致力于蛋白质的合成研究,期间也数次往返美国进行科学研究。1968年至1970年,蒂姆•亨特博士在爱因斯坦医学院进行博士后研究;1977年至1985年间每个夏天,他都会前往伍兹霍尔的海洋生物实验室开展研究。1982年,蒂姆•亨特博士发现了细胞周期蛋白,并因此与利兰•哈特维尔博士(Dr. Lee Hartwell)和保罗•纳斯博士(Dr. Paul Nurse)共同荣获2001年的诺贝尔生理学或医学奖,以表彰他们发现细胞周期的关键调节因子。亨特博士博士写了两本书,包括与莫安文得烈合著的《细胞周期简介》,以及与约翰•威尔逊合著的《细胞的分子生物学习题集》。

视顶盖损伤增殖态胶质细胞主要产生胶质细胞,只产生极少数的新生神经元,这些神经元至少可以存活 300 天。更有趣的是,研究团队发现在损伤之后特定时间窗口,抑制 Notch 信号通路会大量提高神经元的产生。深入研究发现,这些大量增多的新生神经元很可能主要来源于损伤引起的激活态胶质细胞。也就是说,损伤产生的激活且非增殖态的胶质细胞一旦被诱导进入增殖态,会产生大量神经元。而这群过度生成的神经元只能存活少于 25 天,其背后的机制值得进一步探索。

益母草具有改善血液循环、活血祛瘀的功效,是传统的妇科用药。但由于提取益母草中的有效复合物成本高、工作量大,其单体有效成分的科学价值一直没有被系统、完整地发掘出来。

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该工作由博士研究生喻曙光在研究员何杰指导下完成,并获得研究组其他成员的积极帮助。该工作获得上海市科技重大专项、中科院战略性先导科技专项、上海市基础研究专项、国家自然基金面上项目以及青年千人计划等的支持。

本报讯 (记者孙国根)复旦大学药学院院长朱依谆教授率领他的团队,经5年多的研究发现,从中药益母草中提取的益母草碱对治疗脑中风具有显著疗效,能明显减少脑缺血造成的大脑皮质的梗死面积,改善神经功能缺损的症状。该项目作为国家一类新药候选药物已在国家重大新药创制大平台孵育,其研究论文发表在11月的国际脑卒中研究方面的权威杂志《Stroke》上。

蒂姆•亨特博士回答说:这是一个很有趣的问题,我的答案是两个,一个是测定方法,另一个是可控性。就是说你要懂得如何去测量,然后是在测量的过程中,如何保持可控,就像说如何设置阳性对照和阴性对照。就我所知,医学方面的药物开发就是一步一步发现和验证的过程,就像从老鼠、狗、猴子等等的实验证实安全之后再到人类身上开始实验,最后往往可能是在人类身上安全性没有得到保证而宣告失败。我作为一个生物化学学家,对这方面其实并没有很多的经验,但是我举一个例子,就好像青霉素的发现,弗莱明在细菌实验上发现了青霉素能够抑制甚至杀死细菌,虽然他并不知道其中到底蕴含什么东西,因为他完全不懂化学!虽然如此,但是他的发现由另外一个小组的几个人进行后续研究,最终发现并且确定了其化学结构和用法,在短短的几年时间里,就做出了如此重大的发现,这着实让人感到震惊!当年虽然并不知道其中的分子机制或者药物机理,但是它真的起到了作用啊!在战争与和平时代,挽救了许许多多的生命,这就是当年发现的重要性了。所以我要强调,必须要有一个合适的方法,只有正确的合适的方法才能保证如何在实际中更好的应用“发现”。但是其中往往会有非常有趣的事情的发生,比如当医生尝试对一个病人给药,却发现这个药物能够让人愉快!这是多么有趣的事情啊!

8 月 23 日,eLife 期刊在线发表了中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心 / 神经科学研究所、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室何杰研究组题为《脑损伤激活斑马鱼视顶盖放射状胶质细胞的细胞周期进入随机性及命运决定机制》的研究论文。该研究回答了两个关于胶质细胞如何响应脑损伤的关键性问题:损伤激活的胶质细胞如何进入细胞周期?损伤激活的胶质细胞如何选择产生胶质细胞还是神经元?

朱依谆等研究发现,在疾病状态下(如缺血、缺氧时),构成完整细胞基本元素之一的“线粒体”就会肿胀,造成细胞破裂,从而使脑组织坏死和心肌坏死,最后导致死亡。研究还发现,人体内的三磷酸腺苷提供了细胞正常生命活动的能量,也是体内组织细胞活动所需能量的直接来源。当细胞缺氧时,三磷酸腺苷的活性也会降低,导致细胞凋亡。而SCM-198可以通过降低脑细胞耗氧量,抑制线粒体氧化应激反应造成的细胞死亡,并激发三磷酸腺苷的活性,阻止细胞的进一步坏死、凋亡,从而达到减少脑组织坏死的目的。

蒂姆•亨特博士回答说:是的,他是一位十分寡言的人,且很好的人。我的父母都是非常虔诚的基督徒,我也经常和他们一起去教堂,虽然我本人不信仰基督教,但是我十分喜欢他们的一些比如教堂建筑和宗教音乐。父亲总是做正确的选择,但我和我的兄弟并不十分了解父亲,我们也十分好奇:父亲在战争年代到底做些什么?但是他似乎从未确切告知他工作的内容。

与哺乳类不同,斑马鱼中枢神经系统在损伤后具有强大的神经再生能力,因此斑马鱼近年来被用作研究中枢神经系统神经再生机制的重要动物模型。研究团队采用随机模型分析、单细胞测序以及原位细胞谱系追踪等手段,发现成年斑马鱼中脑视顶盖放射状胶质细胞处于静息状态,物理损伤视顶盖导致损伤区域下方发生胶质细胞异常增殖和胶质增生。

有同学问:当您进行基础研究的时候,是否有思考过:您的发现如何应用于实际生活中呢?今天在座的基本上都是药学专业的学生,我们的任务是为了病人服务,如何将科研成果转化为实际作用,您觉得如何做更好呢?

创伤性脑损伤是临床面临的最主要的中枢神经系统损伤形式之一。哺乳动物中枢神经系统损伤诱发胶质细胞异常增生,进而阻滞神经再生与修复。胶质细胞增生经历三个关键步骤:胶质细胞进入损伤激活状态;部分激活态胶质细胞进入细胞周期,转变为增殖态;增殖态胶质细胞分裂产生大量新生胶质细胞,形成胶质疤痕。

《回首科研生涯:我的诺贝尔奖获奖历程》讲座现场座无虚席,连走廊都坐满了听讲者。来自不同学院的老师和学生在报告期间和讲座结束后踊跃发言和提问,而亨特博士则毫无保留地与大家分享了自己的科研经验和人生感悟,并鼓励青年学者应该在最初的研究中要有一个很清晰的目标,并培养在微小的线索中发现问题的能力,在遇到困难和瓶颈时更要充满信心地去寻找证据,支持和论证看起来有异于前人结果的发现。

蒂姆•亨特博士是英国皇家学会会员,英国医学科学院成员,美国国家科学院外籍院士,欧洲分子生物学组织成员,美国艺术与科学学院外籍成员。他于2006年6月被授予爵士称号,妻子玛丽•柯林斯的是伦敦大学学院生命科学学院院长,他们育有两个孩子。

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复旦大学副校长、上海医学院长桂永浩会见了蒂姆•亨特博士,代表学校向他表示热烈欢迎和衷心感谢;复旦大学药学院院长朱依谆主持讲座,他首先介绍了蒂姆•亨特博士的研究方向、主要发现和成就,并向他颁发复旦大学药学院终身讲座教授聘书。

有同学问:在您之前的谈话中,你提到了优秀科学家要有耐力、好奇心、渊博的知识和创造性思维,我也听说您很喜欢动物学和旅游,您觉得除了在实验室里做实验,还有什么其他经历引领你走上科研的道路或者说对您的科研有所影响呢?

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蒂姆•亨特博士回答说:首先我非常同情你们辛苦的培养工作,我自身确实没有培养细胞的经验,我在神经科学方面也没有经验,也从未和神经生物学者一起共事过,但我确实非常理解培养此类细胞的不易。从我的角度看,我认为这是一个非常好的和有趣的问题,但是目前来看难度非常大,从我自身的专业来看,我很难理解有着很长很长轴突的细胞如何去进行可控地增殖。现在看来更可行的还是向脑内注射一些健康的神经元看他们是否能够弥补失去的神经元。当然我个人认为这确实是一个很难得问题。

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讲座前,蒂姆•亨特博士在复旦大学药学院与20多位学生进行了面对面的圆桌会议,会议由复旦大学药学院院长朱依谆教授和诺贝尔奖官方网站的主编亚当.斯密(Dr. Adam Smith)主持。在提问和回答环节中,亨特博士用轻松幽默的方式带动了青年学子们马不停蹄的热烈提问:有关于学术方向探讨的,有关于最近自然杂志上最新发现的看法的,有关于人生事业选择的,还有关于亨特博士求学生涯中如何克服科学研究中暂时的困境的。亨特博士耐心且幽默地对这些问题一一作了回答。

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蒂姆•亨特博士回答说:我该不该讲一下蛇的故事呢?我昨晚人生第一次吃蛇,这是非常令人激动的。这是一个很好的问题,严肃说,我发现在我科研经历里里最宝贵的部分就是到不同的地方去工作,无论是短期工作还是长期工作或是教学工作,这些都给了我看待人生的不同视角,如果你一直从同一个视角看同一种风景,你看到的东西总是相同的。所以,有时你要到处走走,改变视角是非常重要的。

蒂姆•亨特博士担任多个科学咨询委员会成员,同时也是世界各地实验室的咨询委员会成员。他曾担任生命科学小组主席,负责评选欧洲地区杰出的青年研究人员。此外,他还曾担任欧洲分子生物学组织委员会主席,目前,他是欧洲科学研究委员会成员。

还有同学问:您的父亲从事有关古字体的研究?他对您的成长有怎样的关键影响呢?

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